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北大科研进展

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The New England Journal of Medicine | 北大邓宏魁研究组与合编辑首次报道了基因编辑的造血干细胞在人体内的长期重建

        2019年9月11日,美高梅手机登录网站-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)发表了题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia的研究论文建立了基于CRISPR在成体造血干细胞上进行CCR5基因编辑的技术体系,实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建在成体造血干细胞上的基因编辑并不会其他组织器官及生殖系统产生影响该工作初步证明基因编辑成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的安全性,促进推动基因编辑技术临床应用领域发展

        十世纪十年代以来,艾滋病造成了重大公共卫生问题和社会问题1996艾滋病领域研究取得了里程碑式进展HIV入侵T细胞的主要共受体CCR5被发现邓宏魁教授主要发现者之一随后的研究发现,CCR5基因缺陷型(CCR5-Δ32的人群不会被R5嗜性HIV病毒感染2007一名同时患有白血病和艾滋病的柏林病人在接受具有CCR5-Δ32突变的造血干细胞移植后血清中的HIV病毒得到有效清除实现了艾滋病的功能性治愈因此,通过基因编辑敲除成体造血干细胞上CCR5基因,再将编辑后的细胞移植到艾滋病患者体内可能成为功能性治愈艾滋病的新策略。

        如何在造血干细胞中进行高效基因编辑一直是该领域实现临床应用关键瓶颈2017邓宏魁研究组建立了利用CRISPR/Cas9进行造血干细胞基因编辑的技术体系经过基因编辑后的造血干细胞在动物模型中长期稳定重建人造血系统,其产生的外周血细胞具有抵御HIV感染的能力,研究成果发表在《Molecular Therapy》杂志。为了实现该技术在临床上的应用,在此基础上进行了一系列的优化1)建立了能进行基因编辑造血干细胞的预处理方法;2)通过病毒转染的方式将Cas9-gRNA核糖核蛋白复合体递送进细胞规避了外源DNA的引入3缩短了Cas9在细胞内的持续时间,从而极大的降低了脱靶效应;4引入了配对的gRNA策略,并对使用的gRNA进行了截短及修饰,在提高基因编辑效率的同时也降低脱靶效率。

        基于优化技术体系在通过原解放军第307医院伦理委员会审批,该研究组进行了ClinicalTrials.gov网站上临床研究注册(NCT03164135)。研究组CCR5敲除后的供者来源的CD34+成体造血干细胞回输到患有白血合并艾滋病的患者体内,进行长达两年的移植重建及基因编辑效果的评价研究结果发现1)在供者来源的CD34+细胞上实现了17.8%的CCR5基因敲除效率;2)移植后4周,患者白血病处于完全缓解状态,供者型骨髓细胞嵌合率100%3经过长达19个月的随访发现,患者白血病处于持续完全缓解状态,供者型细胞完全嵌合,骨髓细胞中能够持续检测到CCR5基因编辑;4)为了初步探索治疗的有效性,对该患者短暂停止服用抗HIV病毒药物。在短暂停药期间,CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力;5)19个月中并未发现基因编辑造成的脱靶及其他副作用。这些结果表明,基于CRISPR的成体造血干细胞基因编辑技术能够在患者体内实现长期稳定的基因编辑效果,经过编辑后的成体造血干细胞能够长期重建人的造血系统。

基因编辑的造血干细胞移植流程图

 

       成体造血干细胞上的基因编辑只局限在造血干细胞及其分化产生的血细胞中,而不会其他组织器官及生殖系统产生影响CRISPR为代表的基因编辑技术在疾病的治疗上具有极大的应用潜力有望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、β地中海贫血等血液系统相关疾病的治疗来新的曙光本研究对基因编辑安全性和有效性进行了一系列的优化,首次在人体内探索了基因编辑造血干细胞移植的可行性和安全对于推动基因编辑技术治疗多种疾病的临床研究具有重要参考价值。在今后的研究中,进一步提高基因编辑效率优化移植方案,有望加速基因编辑造血干细胞移植技术向临床疾病治疗转化进程

        本工作获得了北京市科学技术委员会基金天然药物及仿生药物国家重点实验室等基金的大力支撑。美高梅手机登录网站邓宏魁教授,解放军总医院第五医学中心陈虎教授及北京佑安医院吴昊教授为该论文的共同通讯编辑。徐磊博士、王军博士、博士生刘宇林及谢良福为该论文的共同第一编辑美高梅手机登录网站李程教授,博士生王龙腾该研究做出了重要贡献陈虎教授全国造血干细胞移植领域的领军人物,在该研究中起到了关键作用。不幸的是,陈虎教授2019年7月24日病逝世,这项工作的发表是对陈虎教授真挚的缅怀!

 

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